在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被证实是一种具有抗炎潜力的代谢物。尽管早期研究主要在离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系中展开，但衣康酸在体内组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））的作用尚不明确。AMs是肺部固有免疫细胞，受到局部微环境的调控，发挥着关键的免疫和稳态功能。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），而且在低葡萄糖的肺泡微环境中受到严格调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院的研究团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究，揭示了衣康酸在AMs中能够促进促炎细胞因子的释放（如IL-6、IL-1β）和增强NLRP3炎症小体的活化。研究显示，肺泡微环境是这一现象的核心驱动因素，将BMDMs移植至肺泡后，其对衣康酸的反应发生了逆转。此外，衣康酸的衍生物（二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中显示出抗炎效应，与天然衣康酸的作用相反。这些发现表明，衣康酸可能加剧急性肺损伤，因此在临床应用前需要系统评估其在不同类型的巨噬细胞中的作用。

研究设计：采用小鼠基因敲除模型（如Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI），并进行组学分析（代谢组学和单细胞测序）。

研究思路：通过实验探讨衣康酸在AMs中的作用，评估其免疫调节功能。

研究结果：

研究发现，Toll样受体4（TLR4）激活能够诱导AMs中IRG1的表达和衣康酸的合成。实验结果表明，在小鼠肺中分离的AMs在LPS刺激后，Irg1的mRNA水平较对照组显著上升，且在蛋白质水平上同样可以观察到IRG1的表达。

进一步的实验显示，衣康酸不仅能促进AMs中促炎细胞因子的产生（如IL-6、IL-1β、IL-18），而且还能够增强NLRP3炎症小体的活化。这与以往在BMDMs中观察到的抗炎作用截然相反，提示衣康酸在不同类型巨噬细胞中的免疫调节作用具有显著的异质性。

研究还发现，衣康酸的促炎活性与SDH抑制密切相关。衣康酸作为一种代谢物，能够与SDH竞争性结合并抑制其活性，进而重新塑造AMs的代谢特征，从而激活炎症反应，表明其在肺泡微环境中产生的重要影响。

通过体内实验，研究团队发现，气管内滴注衣康酸显著加重了LPS诱导的急性肺损伤，且在体外实验中证实了其在小鼠和人源AMs中均增强了促炎因子的释放。

研究结论：本研究揭示了衣康酸在AMs中的促炎作用，强调了肺泡微环境对巨噬细胞代谢特征的影响。该研究不仅为炎症性疾病的治疗提供了新的思路，也为未来将衣康酸应用于临床前评估其潜在风险与治疗效果提供了重要依据。

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