在2024年12月11日，浙江大学的丁佩惠和王慧明研究团队在《Autophagy》期刊上发表了题为“USP4 depletion-driven RAB7A ubiquitylation impairs autophagosome-lysosome fusion and aggravates periodontitis”的研究论文。研究中，作者通过对临床牙龈样本进行转录组学和组织学分析，发现关键自噬蛋白RAB7A（小分子GTP酶）在牙周炎患者的牙龈组织中表达显著下调。进一步研究显示，RAB7A通过泛素化修饰调控自噬体与溶酶体的融合过程，并影响炎症因子IL-1B的释放。去泛素化酶USP4在RAB7A的泛素化调控中扮演着重要角色。研究表明，USP4的缺失导致RAB7A泛素化，从而破坏正常的溶酶体运输和自噬体-溶酶体的融合，显著加速了牙周炎的进展。

作者利用来自汉恒生物的USP4 siRNA成功在THP-1细胞中实现了USP4基因的敲低，具体的研究成果如下：

1. 牙周炎患者的牙龈中RAB7A表达降低，自噬水平受损

已有研究报道RAB7A在骨关节炎和非酒精性脂肪肝等炎症性疾病中表达降低，研究团队检测了正常与牙周炎患者牙龈组织中的RAB7A表达。结果显示，牙周炎患者的牙龈组织中RAB7A表达显著低于正常组织。此外，通过检测自噬相关指标SQSTM1和LC3的表达，发现牙周炎患者的牙龈组织中自噬水平受损。

2. RAB7A激动剂ML098促进自噬并抑制牙周炎小鼠的牙槽骨流失

RAB7A激动剂ML098的应用显示出它能减轻牙周炎模型小鼠的牙槽骨流失，进一步证实了RAB7A在自噬过程中的重要性。研究发现，与对照组相比，牙周炎小鼠的牙龈中LC3和SQSTM1水平升高，而RAB7A水平显著降低，表明RAB7A激动剂的治疗效果。

3. RAB7A通过阻断巨噬细胞中的自噬体-溶酶体融合介导自噬受损

巨噬细胞在牙龈组织中起着重要的免疫调节作用。研究表明，牙周炎中巨噬细胞内RAB7A和VAMP8的表达显著减少，提示自噬过程在融合阶段受损。THP-1细胞的实验结果进一步支持了这一发现，Pg刺激后RAB7A活性降低导致自噬流受阻。

4. RAB7A活性被抑制后阻断自噬体-溶酶体融合

研究显示，Pg刺激导致RAB7A失活，从而影响自噬体与溶酶体的融合。这一机制的揭示为后续的治疗探索提供了新的视角。

5. USP4通过调节RAB7A去泛素化促进自噬体-溶酶体融合

研究中发现去泛素化酶USP4与RAB7A之间的相互作用，USP4的表达减少在Pg刺激群体中显著降低，暗示其在自噬调节中的重要作用。USP4的不足和RAB7A的泛素化水平升高共同造成了自噬流的抑制。

6. USP4的减少与牙周炎中IL-1B表达的增强有关

研究发现，牙周炎患者牙龈组织中USP4水平显著降低，而IL-1B水平则增高。这一发现强调了USP4在牙周炎发病机制中的重要性以及其作为潜在治疗靶点的价值。

综上所述，该研究揭示了USP4的缺失如何通过RAB7A的泛素化影响自噬体与溶酶体的融合，并显著促进牙周炎的进展。这一机制的发现为新型牙周炎治疗策略的开发提供了潜在方向，显示出金年会金字招牌诚信至上在推动生物医疗研究和实践中的重要作用。