众所周知,许多人在生病时会经历身体虚弱、食欲减退和缺乏干劲等症状,而在癌症患者中,这种现象尤为明显,医学上称之为恶病质(cachexia)。这种情况常常与疾病相关的急性炎症有关,虽然这种反应在一定程度上有助于个体保存能量以抵抗病原体,但慢性炎症却会严重损害患者的身体健康,影响生活质量与社会功能,甚至与抑郁症状的形成密切相关。有关慢性炎症与神经精神症状之间的关系,以及后者如何引发行为变化的神经生物学机制,仍然不甚明确,影响了相关疗法的研究与开发。
位于延髓背侧的极后区(area postrema,ArP)是一对具有通透性毛细血管的室周器官,可以直接接触循环在血液中的化学信使。白细胞介素-6(IL-6)作为一种典型的炎症因子,其在急性和慢性炎症及癌症中的含量显著增加。由于ArP表达IL-6受体,能够检测外周炎症分子,因此它在炎症和癌症状态下的神经活动中发挥着关键作用。
2025年4月11日,美国密苏里州圣路易斯市的华盛顿大学医学院与美国纽约州冷泉港实验室的研究团队在《科学》杂志上发表了题为《A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy》的研究,探讨了ArP-PBN(臂旁核)-SNpr(黑质网状部)-VTA(腹侧被盖区)-NAc(伏隔核)通路在癌症恶病质引发动机行为变化中的作用,同时为慢性炎症与抑郁症状之间的关系提供了新的机制视角。
为了研究癌症是否导致动物动机降低,研究人员在实验动物的胁腹部注射C26腺癌细胞以构建结肠癌模型。通过累进比率和去留觅食决策任务评估动物动机水平的变化,实验发现随着癌症的加重,模型鼠在获取食物和饮水方面的动机显著下降。此外,在糖水偏好、悬尾、强制游泳和旷场等测试中,模型组与对照组之间并未显示明显差异。这表明结肠癌模型确实导致动物动机水平的降低,但并未影响其快感、绝望情绪或运动能力。
为了进一步验证结肠癌导致的神经系统炎症,研究者检测了不同症状小鼠(恶病质与恶病质前期)血浆和脑组织中44种细胞因子的水平。主要成分分析显示,脑组织中细胞因子的旋转成分能够有效区分对照组和恶病质组的动物,显示脑内细胞因子与恶病质水平相关。尤其是在血浆和脑组织中,IL-6显著影响细胞因子变化。研究还发现,外周注射的His-tagged IL-6在荷瘤小鼠脑内显著升高,表明血脑屏障的通透性增加,IL-6对模型小鼠的行为产生显著影响。同时,恶病质小鼠多个脑区的小胶质细胞显著增多,这进一步反映了脑内慢性炎症的存在。通过给予IL-6抗体,研究者成功降低了动物血脑屏障的通透性,并延长了生存时间,说明IL-6在癌症相关神经系统炎症中的关键作用。
进一步的实验利用全脑免疫染色和组织透明化等技术,探测了实验动物脑内的c-Fos信号,发现臂旁核亚区(PBle)、上游孤束核(NTS)和极后区(ArP)的活性显著增加。PBle与ArP在恶病质状态下相关性增加,而腹侧被盖区(VTA)的活动则下降,伏隔核亚区(mNAc-sh)激活显著上升。以上结果表明,PBle在区分恶病质及其前期时发挥了重要作用。
基于发现的VTA和NAc等多巴胺能系统在恶病质状态下的活动变化,研究团队对动机行为的变化进行了深入研究。在mNAc-sh中感染多巴胺探针的实验动物接受了去留觅食决策任务测试,结果表明该脑区中多巴胺含量与获取饮水奖励的数量存在正相关。同时,肿瘤发展终末期多巴胺水平显著下降,影响了动物对奖励的 perceiving 和行为策略的调整。
为探索IL-6是否引起上述多巴胺分泌水平的变化,研究者发现虽然在恶病质晚期使用IL-6拮抗剂未能有效改变动物的体重和生存期,但确实明显改善了动机缺失和多巴胺水平的下降。实验结果表明,IL-6通过影响脑内的VTA-NAc多巴胺系统而影响动物的动机行为。
关于VTA在恶病质状态下的调控,研究团队进行了进一步深入的探讨。首先,在实验中,病毒标记的VTA神经元显示恶病质动物的DA神经元受到更强的抑制,其结果通过对脑片环境中添加GABAAR拮抗剂的过程中得到了验证。接着,结合光遗传学和药物遗传学方法,研究者发现恶病质状态下PBN对VTA神经元的兴奋/抑制比例降低,抑制SNpr到VTA的GABA投射使得VTA的抑制水平显著改善。因此,恶病质导致了动物VTA受到来自PBN和SNpr的重度抑制,从而降低NAc中的多巴胺分泌。
由于IL-6在恶病质状态中水平升高,使得动物脑内多巴胺分泌下降,而ArP同时具有感知IL-6和调控PBN的能力,吸引了研究者的关注。通过调低ArP中IL-6受体的表达,结肠癌模型鼠的动机行为得到了显著改善。此外,用光遗传激活ArP-PBN投射则降低了动物NAc中的多巴胺探针的荧光水平。综上,ArP中表达IL6R的神经元通过与PBN形成的投射,成为影响脑内多巴胺水平和动机变化的关键因素。
这一研究表明,在癌症引起的恶病质状态中,ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc环路受到IL-6信号的影响,导致VTA多巴胺生成降低和NAc功能改变,最终使动物表现出动机缺失、冷漠的状态。虽然拮抗IL-6未能显著改善终末期实验动物的体重和生存时间,但确实提升了结肠癌动物的动机水平。本研究的广泛意义在于,不仅指出系统性炎症或自身免疫性疾病可能是导致个体动机下降的原因,也为抑郁症的治疗指明了新的靶点,避免了传统治疗过程中多巴胺干预所带来的副作用。 选择金年会金字招牌诚信至上,是您生物医疗研究的优选支持!
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